CIMAHER (NIMOTUZUMAB)

Nimotuzumab, marketed under the brand name CIMAher®, is a specialized therapeutic monoclonal antibody used for the treatment of various cancers. Manufactured by the Center for Molecular Immunology in Cuba, this injectable IV solution is available in a strength of 5 mg/ml, packaged in cases containing four 10ml vials. The product has been a registered treatment since February 19, 2002.

CIMAher® is specifically indicated for the treatment of advanced head and neck tumors in combination with radiotherapy and/or chemotherapy. It is also effective for adult patients with high-grade malignant glial tumors, including glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma, as well as pediatric patients with newly diagnosed or recurrent high-grade glial tumors. Additionally, it is used for treating malignant esophageal tumors of epithelial origin and locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma when combined with chemotherapy.

This humanized antibody targets the epidermal growth factor receptor (EGF-R), playing a crucial role in inhibiting tumor cell proliferation, angiogenesis, and promoting apoptosis. Patients undergoing treatment with CIMAher ® have shown improved response rates and overall survival, particularly when used in combination with other therapeutic modalities.

Storage of CIMAher ® requires a temperature range of 2 to 8°C, with protection from light, and it should not be frozen or shaken. The preparation and administration guidelines are strict, ensuring the product’s efficacy and safety for patient use.

The adverse effects associated with CIMAher® are typically mild to moderate, including symptoms like tremors, chills, nausea, and headache. However, it is crucial to administer this drug with caution, particularly in patients with chronic diseases or those who have previously received murine monoclonal antibody treatments. Its use is contraindicated in patients with hypersensitivity to any components of the formulation.

By inhibiting EGF-R, CIMAher ® represents a significant advancement in targeted cancer therapy, offering hope for improved clinical outcomes in patients with specific types of malignancies.

Product Name: (Nimotuzumab) CIMAher ®
Pharmaceutical form: Injection IV.
Strength: 5 mg / ml
Presentation: Caja con 4 ampolletas de 10 ml
Titular del Registro Sanitario, país: Centro de Inmunología Molecular, Cuba
País fabricante: 1. Centro de Inmunología Molecular, Cuba

• Planta para la Producción de Anticuerpos Terapéuticos (ANTYTER).

Ingrediente Farmacéutico Activo.

• Planta 3.

Formulación, llenado y envasado.

• Planta de producción de IFA.

Ingrediente Farmacéutico Activo.

Fecha de registro: 19 de febrero de 2002.
Composition: Cada ampolleta contiene:
Substance              :         Quantity
Nimotuzumab : 50.0 mg

Fosfato disódico
Fosfato monosódico
Cloruro de sodio
Polisorbato 80
Agua para inyección csp

Periodo de validez: 36 meses.

Condiciones de almacenamiento: Temperatura entre 2 y 8 °C. Proteger de la luz. No congelar ni agitar.

• Tratamiento de tumores avanzados de cabeza y cuello en combinación con radioterapia y/o quimioterapia.
• Tratamiento de pacientes adultos con tumores gliales de alto grado de malignidad:
• Glioblastoma multiforme y astrocitoma anaplásico, en combinación con radioterapia.
• Tratamiento de pacientes pediátricos con tumores gliales de alto grado de malignidad de nuevo diagnóstico, en combinación con radioterapia y radioquimioterapia
• Tratamiento de pacientes pediátricos con tumores gliales recurrentes o refractarios con nimotuzumab
• Tratamiento de pacientes con tumores malignos esofágicos de origen epitelial no operables en combinación con radioquimioterapia
• Tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico en combinación con quimioterapia.

CIMAher ® debe administrarse con precaución en pacientes que hayan recibido tratamiento previo con el anticuerpo monoclonal murino ior ® egf/r3.

CIMAher ® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades crónicas en descompensación, como enfermedad cardíaca isquémica, diabetes mellitus o hipertensión arterial. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.

CIMAher ® no contiene conservantes en la formulación, por lo tanto CIMAher ® debe emplearse para preparar la infusión inmediatamente después de abrir la ampolleta.

CIMAher ® diluido en solución salina al 0.9% para infusión es física y químicamente estable durante 72 horas a una temperatura que no exceda los 27 °C. Si se exceden estos límites, la infusión debe desecharse.

Las principales reacciones adversas que podrían ocurrir tras la administración de CIMAher ® consisten en reacciones leves o moderadas, tales como:

• Temblores;
• Escalofríos;
• Náuseas;
• Cefalea;
• Vómitos;
• Anemia;
• Hipotensión;
• Fiebre;
• Fosfatasa alcalina elevada, TGP y TGO;

Otras reacciones menos frecuentes que pueden ocurrir incluyen:

• Somnolencia;
• Desorientación;
• Mialgias;
• Disfasia motora;
• Lenguaje incoherente;
• Boca seca;
• Enrojecimiento; debilidad facial;
• Debilidad en las extremidades inferiores;
• Flebitis;
• Aumento de creatinina;
• Leucopenia;
• Hematuria;
• Dolor torácico; y
• Cianosis peribucal

Estas reacciones adversas se deben al tratamiento con analgésicos y antihistamínicos en dosis convencionales.

Dosis (posología) y método de administración:

– Tumores avanzados de cabeza y cuello:

La dosis recomendada de CIMAher ® es 200 mg administrados una vez por semana durante 6 semanas concomitantemente con radioterapia y/o quimiorradioterapia. Posteriormente, dosis de 200 mg cada 15 días (dosis de mantenimiento) hasta que el estado general del paciente lo permita.

– Pediatric recurrent astrocytomas with high grade of malignancy and new diagnosis:

La dosis recomendada de CIMAher ® es 150 mg / m 2, administrados una vez por semana durante 6 semanas en monoterapia. Posteriormente, una dosis de 150 mg / m 2 cada 15 días (dosis de mantenimiento) hasta que el estado general del paciente lo permita.

– Glioblastomas multiformes y astrocitomas anaplásicos en adultos:

La dosis recomendada de CIMAher ® es 200 mg administrados una vez por semana durante 6 semanas concomitantemente con radioterapia. Posteriormente, una dosis de 200 mg cada 15 días (dosis de mantenimiento) hasta que el estado general del paciente lo permita.

– Neoplasias malignas del esófago de origen epitelial no operable en combinación con radio

chemotherapy : La dosis recomendada de CIMAher ® es 200mg, administrada una vez por semana durante 6 semanas concomitantemente con radioterapia.

Posteriormente, una dosis de 200 mg cada 15 días (dosis de mantenimiento) hasta que el estado general del paciente lo permita.

– Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico, en combinación con

chemotherapy : La dosis recomendada de CIMAher ® es 400 mg administrados una vez a la semana, en combinación con quimioterapia. CIMAher ® se administrará ante enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable.

En todas las indicaciones clínicas, CIMAher ® se administrará por vía intravenosa en 250 mL de solución salina infundida rápidamente (30 minutos).

La interacción de CIMAher ® con otros citostáticos está siendo evaluada.

Se ha demostrado sinergismo o potenciación de la actividad antitumoral cuando se utilizan otros agentes inhibidores del EGFR en combinación con radioterapia.

Uso en el embarazo y la lactancia:

CIMAher ® no se recomienda durante el embarazo y la lactancia.

Efectos sobre la conducción de vehículos / manejo de maquinaria:

Los efectos de CIMAher ® sobre la conducción de vehículos / el manejo de maquinaria son desconocidos.

Overdose :  Los efectos de una sobredosis con CIMAher ® son desconocidos.

Propiedades farmacodinámicas:

CIMAher ® es un anticuerpo humanizado que reconoce el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) con alta afinidad.

EGF-R es una glicoproteína de membrana de 170 kDa. Su dominio intracelular está asociado a una actividad específica de tirosina quinasa proteica y su sobreexpresión por las células tumorales altera la regulación del ciclo celular (aumentando la proliferación), bloquea la apoptosis, promueve la angiogénesis, incrementa la motilidad, la adhesividad y la invasividad.

CIMAher ® bloquea la unión del ligando al EGF-R y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa del receptor, interfiriendo con la vía de señalización celular implicada en la proliferación celular. CIMAher ® tiene efecto antiangiogénico, antiproliferativo y proapoptótico en aquellos tumores que sobreexpresan EGF-R, inhibiendo así el crecimiento de células tumorales de origen epitelial in vitro and in vivo.

Mecanismos de acción de CIMAher ®

• Pacientes con tumores de cabeza y cuello en estadios avanzados:

En pacientes con lesiones tumorales en estadios III y IV, el tratamiento oncoespecífico consiste en radioterapia o quimiorradioterapia. El porcentaje de respuesta objetiva (respuestas completas y parciales) a la terapia estándar es del 30-40% y 50-60% respectivamente. El uso de CIMAher ® concomitante con radioterapia y/o quimiorradioterapia aumenta el porcentaje de respuesta objetiva a valores entre 70% (radioterapia y nimotuzumab) y 100% (quimiorradioterapia y nimotuzumab), mientras que la tasa de supervivencia global de pacientes tratados con la combinación nimotuzumab y quimiorradioterapia es del 70% tras 30 meses de seguimiento.

• Pacientes pediátricos con astrocitomas de alto grado recurrentes y/o refractarios:

En pacientes con tumores cerebrales recurrentes, refractarios a cirugía, irradiación y terapia citostática, la esperanza de vida es aproximadamente de 1 mes. La supervivencia media en este tipo de pacientes pediátricos que reciben monoterapia con CIMAher ® a una dosis de 150 mg / m 2 es de 8.9 meses. El control y la estabilización de la enfermedad es notable en este grupo de pacientes.

• Pacientes pediátricos con tumores gliales de alto grado de malignidad recién diagnosticados en  combinación con radioterapia y quimiorradioterapia:

En pacientes pediátricos con glioma difuso del tronco encefálico recién diagnosticado, la combinación de nimotuzumab con radioterapia y vinorelbina (20 mg / m 2) tuvo como objetivo primario la tasa de respuesta, la cual se observó en el 96% de los pacientes. La combinación fue bien tolerada sin eventos adversos agudos. Once de 16 pacientes presentaron recaída local y fueron reirradiados. Las tasas de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global fueron de 8.5 y 15 meses, respectivamente.

La supervivencia libre de progresión en pacientes reirradiados (11) fue de 8.3 meses en comparación con 8.5 meses en el resto (14). La supervivencia media para este grupo reirradiado fue de 13.3 meses, mientras que para aquellos pacientes que en la recaída no fueron irradiados fue de 12 meses (p = 0.03).

• Pacientes adultos con glioblastomas multiformes y astrocitomas anaplásicos:

En pacientes con tumores astrocíticos de alto grado de malignidad, la supervivencia esperada con radioterapia sola corresponde a 12 meses para tumores clasificados como glioblastoma multiforme y 24 meses para astrocitomas de grado III o anaplásicos. En pacientes tratados con CIMAher ® combinado con radioterapia, los portadores de glioblastoma multiforme alcanzaron una mediana y una media de supervivencia de 16.30 y 20.45 meses, respectivamente. En el caso de pacientes con astrocitoma anaplásico que recibieron la combinación, la supervivencia media alcanzada fue de 30.03 meses.

En un estudio de poscomercialización se observó que la mediana de supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia por intención de tratamiento para este tipo de pacientes fueron de 8.6 meses y 12.23 meses, respectivamente. Según el grado histológico, para pacientes con glioblastoma la supervivencia mediana fue de 10.56 meses y para el astrocitoma anaplásico de 28.26 meses. La tasa de supervivencia a 24 meses fue del 21.6% y del 57.1%.

• Pacientes con tumores malignos esofágicos de origen epitelial no operables en combinación  con radioterapia y quimioterapia: 

En pacientes con tumores malignos del esófago que reciben la terapia estándar, la supervivencia esperada es de 3 meses, mientras que en pacientes tratados con CIMAher ® en combinación con radioterapia y quimioterapia la supervivencia mediana es de 8.1 meses.

El control clínico de la enfermedad se alcanza en el 60.9% de los pacientes tratados con CIMAher ® más quimiorradioterapia, mientras que en los pacientes que reciben solo quimioterapia alcanza el 26.9%. CIMAher ® combinado con quimiorradioterapia incrementa la aparición de eventos adversos graves respecto al tratamiento estándar.

• Pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico, en combinación con quimioterapia:

Los pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico mostraron un aumento del tiempo de supervivencia tras el tratamiento combinado con nimotuzumab y gemcitabina. La mediana de supervivencia global aumentó de 6.0 meses en el brazo control (gemcitabina más placebo) a 8.6 meses en el brazo experimental (nimotuzumab más gemcitabina). La tasa de supervivencia a un año también fue mayor para los pacientes que recibieron nimotuzumab y gemcitabina en comparación con el grupo control (34.4% frente a 19.2%).

Los pacientes con tumores con el oncogén KRAS no mutado mostraron un aumento del tiempo de supervivencia. La supervivencia mediana aumentó de 5.7 meses en el brazo gemcitabina/placebo a 11.6 meses en el grupo tratado con nimotuzumab y gemcitabina.

Los pacientes tratados con nimotuzumab y gemcitabina también mostraron un aumento significativo de la supervivencia libre de progresión (4.47 meses) en comparación con el grupo tratado con gemcitabina y placebo (3.23 meses).

• Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

Los datos farmacocinéticos muestran que CIMAher ® presenta un comportamiento farmacocinético entre dosis de 50 y 200 mg. Al aumentar los valores de la dosis se observa un incremento en la vida media de distribución, la eliminación y el volumen de distribución.

El análisis farmacocinético en pacientes que recibieron infusiones de CIMAher ® entre 50 y 400 mg mostró que las semividas de eliminación correspondieron a 62.91 ± 61.81 hrs, 82.6 ± 7.89, 302.94 ± 44.13, 304.51 ± 50.7 hrs para las dosis de 50, 100, 200 y 400 mg, respectivamente. La semivida media de eliminación aumentó linealmente con la dosis hasta la dosis de 200 mg.

Los valores de aclaramiento reportados para CIMAher ® fueron 1.22 ± 0.46 mL / min, 0.69 ± 0.08 mL / min, 0.41 ± 0.17 mL / min y 0.74 ± 0.40 mL / min para las 4 dosis, respectivamente.

Se identificaron el hígado, corazón, bazo, riñones y vejiga urinaria como órganos blanco, observándose una incorporación significativa en el hígado y una incorporación leve a moderada en otros órganos.

Instrucciones para el uso, manejo y destrucción del resto inutilizable del producto:

Método de Preparación:

1. Verifique que los frascos estén dentro del período de validez indicado en la etiqueta y que

el producto haya sido almacenado a una temperatura de 2 a 8 ° C.

2. Coloque una aguja estéril en una jeringa estéril.
3. Retire el tapón ‘flip-off’ de la cubierta del frasco que contiene CIMAher ® y limpie la parte superior con

un desinfectante.

4. Introduzca la aguja a través del tapón de goma y extraiga el contenido del frasco.
5. Inocular el contenido de los 4 frascos en 250 mL de solución de cloruro de sodio al 0.9%.
6. Administrar por vía intravenosa (vena antecubital) la solución salina en infusión rápida (30 minutos).